L'histoire se déroule dans le Japon médiéval (ère Muromachi). Ashitaka (Ashi=jambe, Taka=haut), un jeune guerrier de la tribu des Emishis, est frappé d'une malédiction après avoir tué un sanglier devenu démon. Les sages du village le disent condamné à devenir lui-même un démon. Il va donc partir à la recherche de l'origine des malheurs qui frappent le monde et de sa malédiction, et se retrouvera mêlé à une guerre entre les dieux, protégeant la forêt et la nature, et les hommes qui veulent étendre leur civilisation.
